Гистаминовые рецепторы

Фармакологическая группа — H₁-антигистаминные средства

Препараты подгрупп исключены. Включить

Описание

Первые лекарственные средства, блокирующие Н₁-гистаминовые рецепторы, были внедрены в клиническую практику в конце 40-х годов. Они получили название антигистаминных, т.к. эффективно ингибируют реакции органов и тканей на гистамин. Блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов ослабляют вызываемые гистамином гипотензию и спазмы гладкой мускулатуры (бронхов, кишечника, матки), уменьшают проницаемость капилляров, препятствуют развитию гистаминового отека, уменьшают гиперемию и зуд и, таким образом, предупреждают развитие и облегчают течение аллергических реакций. Термин «антигистаминные» неполностью отражает спектр фармакологических свойств этих препаратов, т.к. они вызывают и ряд других эффектов. Частично это обусловлено структурным сходством гистамина и других физиологически активных веществ, таких как адреналин, серотонин, ацетилхолин, дофамин. Поэтому блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов могут в той или иной степени проявлять свойства холинолитиков или альфа-адреноблокаторов (холинолитики, в свою очередь, могут обладать антигистаминной активностью). Некоторые антигистаминные средства (дифенгидрамин, прометазин, хлоропирамин и др.) оказывают угнетающее влияние на ЦНС , усиливают действие общих и местных анестетиков, наркотических анальгетиков. Они применяются при лечении бессонницы, паркинсонизма, в качестве противорвотных средств. Сопутствующие фармакологические эффекты могут быть и нежелательными. Например, седативное действие, сопровождающееся вялостью, головокружением, нарушением координации движений и понижением концентрации внимания, ограничивает амбулаторное использование некоторых антигистаминных препаратов (дифенгидрамин, хлоропирамин и другие представители I поколения), особенно у пациентов, работа которых требует быстрой и координированной умственной и физической реакции. Наличие у большинства из этих средств холинолитического действия обусловливает сухость слизистых оболочек, предрасполагает к ухудшению зрения и мочеиспускания, дисфункции ЖКТ .

Препараты I поколения являются обратимыми конкурентными антагонистами Н₁-гистаминовых рецепторов. Они действуют быстро и коротко (назначаются до 4 раз в сутки). Их длительное использование часто приводит к ослаблению терапевтической эффективности.

В последнее время созданы блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов (антигистаминные препараты II и III поколения), отличающиеся высокой избирательностью действия на Н₁-рецепторы (хифенадин, терфенадин, астемизол и др.). Эти лекарственные средства незначительно влияют на другие медиаторные системы (холинергические и др.), не проходят через ГЭБ (не влияют на ЦНС) и не теряют активность при длительном применении. Многие препараты II поколения неконкурентно связываются с Н₁-рецепторами, а образовавшийся лиганд-рецепторный комплекс характеризуется сравнительно медленной диссоциацией, обусловливающей увеличение продолжительности терапевтического действия (назначаются 1 раз в сутки). Биотрансформация большинства антагонистов гистаминовых Н₁-рецепторов происходит в печени с образованием активных метаболитов. Ряд блокаторов Н₁-гистаминовых рецепторов представляет собой активные метаболиты известных антигистаминных препаратов (цетиризин — активный метаболит гидроксизина, фексофенадин — терфенадина).

Гистаминовые рецепторы

а) Функции гистамина. Гистамин служит в качестве нейромедиатора/модулятора в ЦНС, вызывающего среди прочих эффектов состояние бодрствования. В слизистой оболочке желудка он действует как медиатор, который выделяется энтерохромаффиноподобными (ECL) клетками для стимуляции секреции кислоты желудочного сока соседними париетальными клетками.

Гистамин, содержащийся в базофилах крови и тканевых тучных клетках, играет роль медиатора в IgE-опосредованных аллергических реакциях. Гистамин, повышая тонус гладкой мускулатуры бронхов, может спровоцировать приступ бронхиальной астмы. Он стимулирует перистальтику кишечника, о чем свидетельствует появление диареи при пищевой аллергии.

Гистамин увеличивает проницаемость кровеносных сосудов, вызывая образование щелей между эндотелиальными клетками посткапиллярных венул, что позволяет жидкости проходить в окружающие ткани (образование волдырей). Кровеносные сосуды расширяются, т. к. гистамин стимулирует выход NO из эндотелия, а также оказывает прямое релаксирующее действие на сосуды. Стимулируя чувствительные нервные окончания кожи, гистамин может вызывать зуд.

б) Рецепторы. Гистаминовые рецепторы связаны с белками G. Гистаминовые Н₁– и Н₂-рецепторы служат мишенями для веществ с антагонистическими свойствами. Н₃-рецепторы находятся в нервных клетках и могут ингибировать выход разнообразных медиаторов, включая сам гистамин. Позже был обнаружен еще один подтип рецепторов — Н₄-рецепторы; они локализуются на определенных клетках воспаления.

в) Метаболизм. Гистаминсодержащие клетки образуют гистамин путем декарбоксилирования аминокислоты гистидина. Выброшенный гистамин разрушается, т. к. для негоотсутствуетсистема обратного захвата, как для норадреналина, дофамина и серотонина.

г) Антагонисты. Селективные антагонисты могут блокировать Н₁– и Н₂-гистаминовые рецепторы.

Н₁-антигистаминные средства. Давно открытые вещества этой группы (I поколения) неспецифичны и блокируют другие рецепторы (М-холинорецепторы). Эти средства используют для устранения симптомов аллергии (бамипин, клемастин, диметинден, мебгидролин, фенирамин), в качестве противорвотных (меклизин, дименгидринат) и как седативные снотворные, отпускаемые без рецепта врача.

Прометазин олицетворяет собой переход к психофармакологическим средствам типа нейролептиков из группы фенотиазинов.

Большинство Н₁-антигистаминных препаратов вызывает сонливость (ослабляя реакцию при управлении автомобилем) и атропиноподобные реакции (сухость во рту, запор). Более новые вещества (Н₁-антигистаминные препараты II поколения) не проникают в ЦНС и поэтому практически не оказывают седативного действия. Предположительно, они переносятся обратно в кровь с помощью Р-гликопротеида находящегося в эндотелии ГЭБ.

Более того, они практически не обладают какой-либо антихолинергической активностью. В эту группу входят цетиризин (рацемат) и его активный энантиомер левоцетиризин, а также лоратадин и его активный метаболит дезлоратадин. Фексофенадин — активный метаболит терфенадина, чрезмерная концентрация в крови которого достигается при слишком медленной биотрансформации (посредством CYP3A4), что может приводить к сердечным аритмиям (удлинение интервала ОТ). Также к этой группе препаратов относятся эбастин и мизоластин.

Н₂-блокаторы (циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин) угнетают секрецию кислоты желудочного сока и поэтому подходят для лечения пептических язв. Применение циметидина может сопровождаться межлекарственными взаимодействиями, т. к. он ингибирует печеночную цитохромоксидазу. У последующих поколений (ранитидин) эти побочные эффекты практически отсутствуют.

д) Стабилизаторы тучных клеток. Кромогликат (кромолин) и недокромил уменьшают (по пока еще неизвестному механизму) способность тучных клеток высвобождать гистамин и другие медиаторы в ходе аллергических реакций. Оба препарата применяются местно.

Гистаминовый цикл-1: что такое гистамин

Гистамин – это очень интересное вещество, своеобразный тканевый гормон из группы биогенных аминов. Главная его функция – это поднять тревогу в тканях и во всем организме

Гистамин на страже

Где находится гистамин?

ТЕСТ НА ПЕРЕНОСИМОСТЬ ГИСТАМИНА:

Оцените наличие следующих симптомов за последние 30 дней. Используйте шкалу, представленную ниже, и отметьте справа частоту симптомов, которые беспокоят: 0–Никогда; 1– Примерно раз в месяц; 2– Примерно раз в неделю; 3–ежедневно; 4–Всегда

Панические атаки, внезапные изменения психологического состояния, как правило, во время или после еды

Ваш общий результат для определения примерного уровня непереносимости гистамина.
1 – 10 Слабовыраженная непереносимость гистамина
11 – 23 Умеренная непереносимость гистамина
24 – 36 Тяжелая непереносимость гистамина

Как действует гистамин?

В организме существуют специфические рецепторы, для которых гистамин является лигандом-агонистом (действует на рецепторы). В настоящее время различают три подгруппы гистаминовых (Н) рецепторов: Н1-, Н2- и Н3-рецепторы. Есть еще и Н4-рецепторы, но они еще слабо изучены.

H1 рецепторы

H2 рецепторы

H3 рецепторы

Находятся в центральной и периферической нервной системе. Считается, что Н3-рецепторы вместе с Н1-рецепторами, расположенные в ЦНС, вовлечены в нейрональные функции, связанные с регуляцией сна и бодрствования. Участвуют в высвобождения нейромедиаторов (ГАМК, ацетилхолина, серотонина, норадреналина). Клеточные тела гистаминовых нейронов обнаружены в задней доле гипоталамуса, в туберомаммилярном ядре. Отсюда данные нейроны переносятся по всему головному мозгу, включая кору, через медиальный пучок переднего мозга. Гистаминовые нейроны повышают бодрость и предотвращают сон.

В конечном итоге, антагонисты рецептора H3 повышают бодрость. Гистаминергические нейроны обладают связанным с бодростью паттерном импульсов. Они быстро активируются в период бодрствования, активируясь более медленно в периоды расслабления/усталости, при этом полностью перестают активироваться во время быстрой и глубокой фазы сна. Таким образом, гистамин в головном мозге работает как мягкий возбуждающий медиатор, то есть является одним из компонентов такой системы поддержания достаточно высокого уровня бодрствования.

Гистамин и мозг

Гиперактивный гистамин

Если у вас хронически или эпизодически повышается уровень гистамина, то частыми проблемами будут следующие. Конечно, они не специфичны только для гистамина, но на них стоит обратить внимание:

• Спазм гладкой (непроизвольной) мускулатуры в бронхах и кишечнике (это проявляется, соответственно, болями в животе, диареей, нарушением дыхания)
• Множественные псеводоаллергии на разные продукты либо на один и то же продукт разной степени обработки и хранения
• Кислотный рефлюкс и повышенная кислотность желудка
• Усиление выработки пищеварительных соков и секреции слизи в бронхах и носовой полости
• Воздействие на сосуды проявляется сужением крупных и расширением мелких кровеносных путей, повышением проницаемости капиллярной сети. Следствие – отек слизистой дыхательных путей, гиперемия кожи, появление на ней папулезной (узелковой) сыпи, падение давления, головная боль
• Головокружение, усталость, головные боли и мигрени
• Трудности с засыпанием, перевозбужденность, но легкое просыпание
• Многочисленные пищевые непереносимости
• Часто аритмия и учащённое сердцебиение, неустойчивая температура тела, неустойчивый цикл.
• Частая без инфекции заложенность носа, чиханье, затруднённое дыхание
• Избыточная отечность тканей, крапивница и неопределенные сыпи.

Симптомы избытка гистамина

Можно выделить острый и хронически избыток гистамина. Симптомы острого избытка связаны с приемом пищи, которая содержит или провоцирует выделение гистамина или со стрессом. Хроническое повышение гистамина связано с нарушением микрофлоры, проблемным метилированием и повышенным образованием гистамина, они наблюдаются постоянно и имеют волнообразное течение.

Гистамин и нервная система

Неврологические симптомы проявляются головными болями. Было обнаружено, что у пациентов с диагностированной мигренью наблюдается повышенный уровень гистамина не только во время приступов, но и в асимптомный период. У многих пациентов продукты, содержащие гистамин, были триггерами головной боли

Гистамин и желудочно-кишечный тракт

Дыхательные пути и гистамин

Кожа и гистамин

Чаще всего на коже проявляется в виде крапивницы различной локализации и степени тяжести на фоне поступления пищи, богатой гистамином, или сниженной концентрацией фермента при употреблении диетической пищи или медикаментов, усиливающих метаболизм гистамина. Снижение активности ферментов, расщепляющих гистамин, было установлено у пациентов с атопическим дерматитом. В большинстве описанных в литературе клинических случаев такое сочетание сопровождалось усилением тяжести течения дерматита, особенно в детском возрасте. При соблюдении диеты с ограничением гистамина или приеме препаратов заместительной терапии наблюдалось облегчение симптомов атопического дерматита.

Сердечно-сосудистая система и гистамин

Репродуктивная система и гистамин

Псевдоаллергия и гистамин

Разновидность гистаминовой псевдоаллерии – это нервная аллергия. Нервную аллергию относят к псевдоаллергии, так как возникает она без наличия аллергена – вещества, провоцирующего выброс гистамина. Повышенный уровень гистамина в крови фиксируется, но кожные пробы не выявляют аллерген в период покоя. Стоит только человеку начать нервничать, как значения ранее не проявляющихся кожных реакций выявляются как положительные.

Различия истинных и псевдоаллергических реакций

Признак	Аллергические реакции истинные	Псевдоаллергические реакции
Атопические заболевания в семье	Часто	Редко
Атопические заболевания у самого больного	Часто	Редко
Количество аллергенов, вызывающих реакцию	Минимальное	Относительно большое
Зависимость между дозой аллергена и выраженностью реакции	Нет	Есть
Кожные тесты со специфическими аллергенами	Обычно положительные	Отрицательные
Уровень общего иммуноглобулина Е в крови	Повышен	В пределах нормы
Специфический иммуноглобулин Е	Выявляется	Отсутствует

«Дырявые органы»

Понравилась статья? Напишите свое мнение в комментариях.
Подпишитесь на наш ФБ:

Что это такое гистамин и гистаминовые рецепторы

Это соединение сначала было получено синтетическим путем 1907 году и лишь позднее, после установления факта его ассоциации с тканями животных и присутствующими в них тучными клетками, оно получило свое название и ученые поняли что это такое гистамин и какие бывают гистаминовые рецепторы. Уже в 1910 году английский физиолог и фармаколог Генри Дэйл (лауреат Нобелевской премии 1936 года за работы, посвященные роли ацетилхолина в передаче нервных импульсов) доказал, что гистамин — это гормон и продемонстрировал бронхоспастические и сосудорасширяющие свойства при его внутривенном введении животным. Дальнейшие исследования в основном акцентировали внимание на схожести процессов, развивающихся в ответ на введение антигена сенсибилизированному животному, и биологических эффектов, возникающих после инъекций гормона. Только в 50-х годах прошлого века было установлено, что гистамин содержится в базофилах и тучных клетках и освобождается из них при аллергии.

Метаболизм гистамина (синтез и распад)

Из вышесказанного ясно, что это такое гистамин, но как происходит его синтез и дальнейший метаболизм.

Базофилы и тучные клетки являются основными образованиями организма, в которых гистамин вырабатывается. Медиатор синтезируется в аппарате Гольджи из аминокислоты гистидина под действием гистидиндекарбоксилазы (смотрите схему синтеза выше). Вновь образованный амин комплексируется с гепарином или родственными по структуре протеогликанами путем ионного взаимодействия с кислотными остатками их боковых цепей.

Секретированный после синтеза гистамин быстро метаболизируется (период полужизни — 1 мин) преимущественно по двум путям:

Большая часть метилированного продукта выводится через почки, а его концентрация в моче может быть критерием общей эндогенной секреции гистамина. Небольшие количества медиатора спонтанно выделяются покоящимися тучными клетками кожи на уровне примерно 5 нмоль, что превышает концентрацию гормона в плазме крови (0,5-2,0 нмоля). Кроме тучных клеток и базофилов гистамин может вырабатываться тромбоцитами, клетками нервной системы и желудка.

Гистаминовые рецепторы (Н1, Н2, Н3, Н4)

Спектр биологических эффектов гистамина достаточно широк, что обусловлено наличием не менее четырех типов гистаминовых рецепторов:

Они принадлежат самому распространенному в организме классу сенсоров, в который входят зрительные, обонятельные, хемотаксические, гормональные, нейротрансмиссионные и ряд других рецепторов. Разнообразие структур внутри класса у позвоночных может варьироваться от 1000 до 2000, а общее количество соответствующих генов обычно превышает 1% объема генома. Это складчатые белковые молекулы, 7-кратно «прошивающие» наружную клеточную мембрану и ассоциированные с G-протеином с внутренней ее стороны. G-протеины также представлены многочисленным семейством. Их объединяет общность структуры (состоят из трех субъединиц: α, β и γ) и способность связывать нуклеотид гуанин (отсюда название «guanine-binding proteins» или «G-proteins»).

Известно 20 вариантов цепей Gα, 6 — Gβ и 11 — Gγ. Во время проведения сигнала (смотрите рисунок выше) сцепленные в покое субъединицы G-протеина распадаются на мономер α и димер βγ. На основе различии в строении α-субъединиц G-протеины разделены на 4 группы (α_s, α_i, α_q, α₁₂). Каждая группа имеет свои особенности инициирования внутриклеточных сигнальных путей. Таким образом, в конкретном случае лиганд-рецепторного взаимодействия реакция клетки определяется как специфичностью и структурой самого гистаминового рецептора, так и свойствами ассоциированного с ним G-протеина.

Отмеченные особенности характерны и для гистаминовых рецепторов. Они кодируются индивидуальными генами, расположенными на разных хромосомах, и ассоциируются с различными G-npoтеинами (смотрите таблицу ниже). Кроме того, имеются существенные отличия по тканевой локализации отдельных типов Н-рецепторов. При аллергии большая часть эффектов реализуется через Н₁-гистаминовые рецепторы. Наблюдаемые при этом активация G-протеина и высвобождение α_q/11-цепи инициируют через фосфолипазу С расщепление мембранных фосфолипидов, образование инозитол трифосфата, стимуляцию протеинкиназы С и мобилизацию кальция, что сопровождается проявлением клеточной реактивности, иногда называемой «аллергия на гистамин» (например, в носу — ринорея, в легких — спазм бронхов, в коже — покраснение, образование крапивницы и волдыря). Другой сигнальный путь, идущий от Н₁-гистаминового рецептора, может индуцировать активацию транскрипционного фактора NF-κВ, что обычно реализуется в формировании воспалительной реакции.

Гистаминовые рецепторы человека

Гистаминовый рецептор	G-протеин	Хромосома	Локализация
Н1	αq	3	Гладкая мускулатура бронхов и кишечника, сосуды
Н2	αs	5	Желудок
Н3	α	20	Нервы
Н4	α	18	Костномозговые клетки, эозинофилы

Гистамин способен усиливать Тh2-иммунный ответ за счет подавления продукции IL-12 и активации синтеза IL-10 в антигенпрезентирующих клетках. Кроме того, он повышает экспрессию CD86 на поверхности этих клеток.

Однако эффекты гистамина на уровне Т-лимфоцитов могут быть иными (вплоть до противоположных). Так медиатор через гистаминовые рецепторы Н₁ усиливает пролиферацию стимулированных Th1-клеток и продукцию IFN-γ. В то же время он может оказывать ингибирующее влияние на митотическую активность Тh2-лимфоцитов и синтез этими клетками IL-4 и IL-13. При этом эффекты реализуются через Н₂-гистаминовые рецепторы. Последние феномены, по-видимому, отражают механизм обратной свази, направленный на затухание аллергической ре-акции. Под действием IL-3, который является ростовым фактором для мастоцитов и базофилов, также индуктором гистидиндекарбоксилазы, происходит усиление экспрессии Н₁-гистаминовых рецепторов на лимфоцитах Th1 (но не Th2).